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ATF6

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
activating transcription factor 6
識別子
略号 SREBF1
Entrez（英語版） 22926
HUGO 791
RefSeq NM_007348
UniProt P18850
他のデータ
遺伝子座 Chr. 1 q23.3
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ATF6（Activating transcription factor 6）は、ATFファミリーに属する転写因子であり、小胞体ストレスに応答して小胞体タンパク質の発現を誘導する。

折りたたみ不全のタンパク質が小胞体に蓄積すると、ATF6の切断が起こる。切断された細胞質部分は核へ移行し、小胞体シャペロンなどの転写を促進する。

機能

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ATF6は、小胞体膜に局在する1回膜貫通タンパク質として合成される（II型であり、細胞質側にN末端、小胞体内腔側にC末端がある）[1]。

ATF6は、通常の状態では小胞体内腔部分に分子シャペロンであるBiPが結合しており不活性な状態に保たれているが、小胞体ストレスが生じるとBiPが異常タンパク質の修復に向かうために外れる[2]。これによりゴルジ局在シグナルが露出したATF6はゴルジ体に送られ[3]、S1P（site 1 protease）、S2P（site 2 protease）という2つのプロテアーゼにより切断され転写因子部分が放出され核内に移行する[4][5]。また、切断された転写因子部分はMAPキナーゼであるp38にリン酸化されることでその機能が亢進する[6]

転写因子の部分は、塩基性ロイシンジッパー構造をとっており[7]、ATF/CREBファミリーに属している[8]。核内では、DNAのER stress response element（ERSE）と呼ばれる領域に結合する[9]。ATF6が転写する標的遺伝子として、転写因子であるCHOP[10]やXBP1[11]、BiP[12]、小胞体関連分解 (Endoplasmic Reticulum(ER)-associated degradation; ERAD）に関わるタンパク質、糖鎖修飾酵素などの小胞体タンパク質など[13]がある。

放出された転写因子は、その後ユビキチン-プロテアソームシステムにおいて分解される[14]。

アイソフォーム

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ATF6はATF6遺伝子にコードされたATF6[15][16]（またはATF6α）とG13（またはATF6B）遺伝子にコードされたATF6βの2種類のタンパク質が存在する[9]。ATF6βはATF6αに比べて、遅くまた弱く作用する[17]。

相互作用

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ATF6は、ATF6同士のホモダイマーやXBP1とのヘテロダイマーを形成しうる[18]。また、YY1[19]やNF-Y[19][20]、TFII-I[21]、血清応答因子[22]と相互作用する。

疾患への関与

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肝細胞癌では、ATF6や、他の小胞体ストレスタンパク質であるXBP1、BiPの発現上昇・活性化が見られた[23]。また、C型肝炎ウイルスのレプリコンはATF6の活性化を促進する[24]。

出典

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  1. ^ “Mammalian Transcription Factor ATF6 Is Synthesized as a Transmembrane Protein and Activated by Proteolysis in Response to Endoplasmic Reticulum Stress”. Mol. Biol. Cell 10 (11): 3787–99. (1999). doi:10.1091/mbc.10.11.3787. PMC 25679. PMID 10564271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC25679/. 
  2. ^ “ER stress regulation of ATF6 localization by dissociation of BiP/GRP78 binding and unmasking of Golgi localization signals”. Dev. Cell 3 (1): 99-111. (2002). doi:10.1016/s1534-5807(02)00203-4. PMID 12110171. 
  3. ^ “The luminal domain of ATF6 senses endoplasmic reticulum (ER) stress and causes translocation of ATF6 from the ER to the Golgi”. J. Biol. Chem. 277 (15): 13045–52. (2002). doi:10.1074/jbc.M110636200. PMID 11821395. 
  4. ^ “ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs”. Mol. Cell 6 (6): 1355–64. (2001). doi:10.1016/S1097-2765(00)00133-7. PMID 11163209. 
  5. ^ “A serine protease inhibitor prevents endoplasmic reticulum stress-induced cleavage but not transport of the membrane-bound transcription factor ATF6”. J. Biol. Chem. 278 (33): 31024–32. (2003). doi:10.1074/jbc.M300923200. PMID 12782636. 
  6. ^ “Requirement of the p38 mitogen-activated protein kinase signalling pathway for the induction of the 78 kDa glucose-regulated protein/immunoglobulin heavy-chain binding protein by azetidine stress: activating transcription factor 6 as a target for stress-induced phosphorylation”. Biochem. J. 366 (Pt 3): 787–95. (2002). doi:10.1042/BJ20011802. PMC 1222838. PMID 12076252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222838/. 
  7. ^ “Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins. Involvement of basic leucine zipper transcription factors”. J. Biol. Chem. 273 (50): 33741–9. (1999). doi:10.1074/jbc.273.50.33741. PMID 9837962. 
  8. ^ “The molecular biology and nomenclature of the activating transcription factor/cAMP responsive element binding family of transcription factors: activating transcription factor proteins and homeostasis”. Gene 273 (1): 1–11. (2001). doi:10.1016/S0378-1119(01)00551-0. PMID 11483355. 
  9. ^ a b “Identification of the G13 (cAMP-response-element-binding protein-related protein) gene product related to activating transcription factor 6 as a transcriptional activator of the mammalian unfolded protein response”.  Biochem J. 355 (Pt 1): 19-28. (2001). doi:10.1042/0264-6021:3550019. PMC 1221707. PMID 11256944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221707/. 
  10. ^ “Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP”. J. Biol. Chem. 277 (14): 12343–50. (2002). doi:10.1074/jbc.M107988200. PMID 11805088. 
  11. ^ “XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor”. Cell 107 (7): 881-91. (2001). doi:10.1016/s0092-8674(01)00611-0. PMID 11779464. 
  12. ^ “Distinct roles of activating transcription factor 6 (ATF6) and double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) in transcription during the mammalian unfolded protein response”. Biochem. J. 366 (Pt 2): 585–94. (2002). doi:10.1042/BJ20020391. PMC 1222788. PMID 12014989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222788/. 
  13. ^ “ATF6 is a transcription factor specializing in the regulation of quality control proteins in the endoplasmic reticulum”. Cell Struct Funct 33 (1): 75-89. (2008). doi:10.1247/csf.07044. PMID 18360008. 
  14. ^ “Coordination of ATF6-mediated transcription and ATF6 degradation by a domain that is shared with the viral transcription factor, VP16”. J. Biol. Chem. 277 (23): 20734–9. (2002). doi:10.1074/jbc.M201749200. PMID 11909875. 
  15. ^ “Transcription factor ATF cDNA clones: an extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA-binding heterodimers”. Genes Dev. 3 (12B): 2083–90. (December 1989). doi:10.1101/gad.3.12b.2083. PMID 2516827. 
  16. ^ “Activating transcription factor 6 polymorphisms and haplotypes are associated with impaired glucose homeostasis and type 2 diabetes in Dutch Caucasians”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (7): 2720–5. (July 2007). doi:10.1210/jc.2006-2280. PMID 17440018. 
  17. ^ “Effects of the isoform-specific characteristics of ATF6 alpha and ATF6 beta on endoplasmic reticulum stress response gene expression and cell viability”.   J Biol Chem. 282 (31): 22865-78. (2007). doi:10.1074/jbc.M701213200. PMID 17522056. 
  18. ^ “Comprehensive identification of human bZIP interactions with coiled-coil arrays”. Science 300 (5628): 2097–101. (2003). Bibcode: 2003Sci...300.2097N. doi:10.1126/science.1084648. PMID 12805554. 
  19. ^ a b “ATF6 as a transcription activator of the endoplasmic reticulum stress element: thapsigargin stress-induced changes and synergistic interactions with NF-Y and YY1”. Mol. Cell. Biol. 20 (14): 5096–106. (2000). doi:10.1128/MCB.20.14.5096-5106.2000. PMC 85959. PMID 10866666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85959/. 
  20. ^ “Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Formation of Transcription Factor Complex ERSF Including NF-Y (CBF) and Activating Transcription Factors 6α and 6β That Activates the Mammalian Unfolded Protein Response”. Mol. Cell. Biol. 21 (4): 1239–48. (2001). doi:10.1128/MCB.21.4.1239-1248.2001. PMC 99577. PMID 11158310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC99577/. 
  21. ^ “Identification of TFII-I as the Endoplasmic Reticulum Stress Response Element Binding Factor ERSF: Its Autoregulation by Stress and Interaction with ATF6”. Mol. Cell. Biol. 21 (9): 3220–33. (2001). doi:10.1128/MCB.21.9.3220-3233.2001. PMC 86961. PMID 11287625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC86961/. 
  22. ^ “Interaction of ATF6 and serum response factor”. Mol. Cell. Biol. 17 (9): 4957–66. (September 1997). doi:10.1128/MCB.17.9.4957. PMC 232347. PMID 9271374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC232347/. 
  23. ^ “Activation of the ATF6, XBP1 and grp78 genes in human hepatocellular carcinoma: a possible involvement of the ER stress pathway in hepatocarcinogenesis”. J. Hepatol. 38 (5): 605–14. (2004). doi:10.1016/S0168-8278(03)00029-1. PMID 12713871. 
  24. ^ “Hepatitis C Virus Subgenomic Replicons Induce Endoplasmic Reticulum Stress Activating an Intracellular Signaling Pathway”. J. Virol. 76 (15): 7453–9. (2002). doi:10.1128/JVI.76.15.7453-7459.2002. PMC 136367. PMID 12097557. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC136367/. 

外部リンク

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