GABAB受容体
| gamma-aminobutyric acid (GABA) B receptor, 1 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | GABBR1 |
| Entrez | 2550 |
| HUGO | 4070 |
| OMIM | 603540 |
| RefSeq | NM_021905 |
| UniProt | Q9UBS5 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 6 p21.3 |
| gamma-aminobutyric acid (GABA) B receptor, 2 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | GABBR2 |
| 他の略号 | GPR51 |
| Entrez | 9568 |
| HUGO | 4507 |
| OMIM | 607340 |
| RefSeq | NM_005458 |
| UniProt | O75899 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 9 q22.1-22.3 |
GABAB受容体（英: GABAB receptor、略称: GABAB、GABABR）は、γ-アミノ酪酸（GABA）を結合するGタンパク質共役受容体であり、Gタンパク質を介してカリウムチャネルと関連づけられたメタボトロピック受容体である[1]。活動電位の終盤には、GABAB受容体を介したカリウム濃度の変化によって過分極が生じる。GABABを介した抑制性シナプス後電位（IPSP）の逆転電位は−100 mVであり、GABAAによるIPSPよりもかなり強い脱分極が生じる。GABAB受容体は中枢神経系や、末梢神経系の自律神経系に存在している[2]。
GABAB受容体は1981年に、放射線標識したバクロフェンを用いて中枢神経系に分布していることがNorman Boweryらのチームによって明らかにされ、命名がなされた[3]。
機能
[編集]GABAB受容体はカリウムチャネル、具体的にはGIRKチャネルの開口を刺激し、神経細胞をカリウム平衡電位へ近づける。その結果、活動電位の頻度が低下し、神経伝達物質の放出が低下する。このように、GABAB受容体は抑制性の受容体として機能する。また、GABAB受容体はGi/Go αサブユニットを介してアデニル酸シクラーゼやカルシウムチャネルの活性も低下させる[4]。
GABAB受容体はエタノール[5][6]やγ-ヒドロキシ酪酸（GHB）[7]の行動作用、そしておそらく痛覚にも関与している[8]。近年の研究は、これらの受容体が発生においても重要な役割を果たしている可能性を示唆している[9]。
構造
[編集]GABAB受容体は構造的には、同じ受容体ファミリーに属する代謝型グルタミン酸受容体と類似している[10]。受容体にはGABAB1、GABAB2の2つのサブユニットが存在し[11]、神経膜において細胞内のC末端領域が結合することで必ずヘテロ二量体として組み立てられるようである[10]。哺乳類の脳では、GABBR1遺伝子から転写されるGABAB1にはGABAB(1a)、GABAB(1b)という異なる発現を示すアイソフォームが存在し、ヒトを含むさまざまな種で保存されている[12]。このことは、受容体の機能面でより高度な複雑性をもたらしている可能性がある[12]。不活性なアポ状態から完全に活性化状態まで、さまざまなコンフォメーション状態のGABAB受容体全長構造がクライオ電子顕微鏡解析によって得られている。クラスAやBのGタンパク質共役受容体とは異なり、膜貫通ヘリックスバンドル内にリン脂質が結合しており、アロステリックモジュレーターはGABAB1-GABAB2相互作用面に結合する[13][14][15][16][17][18][19]。
リガンド
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アゴニスト
[編集]- γ-アミノ酪酸（GABA）
- バクロフェン: GABAB受容体選択的アゴニストとして作用するGABAアナログであり、筋弛緩薬として利用される。欠神発作を悪化させる場合があるため、てんかんには用いられない。
- γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）
- フェニブト
- 4-フルオロフェニブト
- イソバリン
- 3-APPA
- レソガベラン
- SKF-97541: GABABに対してはバクロフェンよりも10倍強力なアゴニストとして作用するが、GABAA-ρに対してはアンタゴニストして作用する。
- タウリン
- CGP-44532
ポジティブアロステリックモジュレーター
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アンタゴニスト
[編集]- ホモタウリン[24]
- ジンセノサイド[25]
- 2-ヒドロキシサクロフェン
- サクロフェン
- ファクロフェン
- SCH-50911
- フェネチルアミン
- CGP-35348
- CGP-52432: 3-([(3,4-Dichlorophenyl)methyl]amino]propyl) diethoxymethyl)phosphinic acid, CAS# 139667-74-6
- CGP-55845: (2S)-3-([(1S)-1-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]amino-2-hydroxypropyl)(phenylmethyl)phosphinic acid, CAS# 149184-22-5
- SGS-742[26][27]
出典
[編集]- ^ “Role of GABAB receptors in GABA and baclofen-induced inhibition of adult rat cerebellar interpositus nucleus neurons in vitro”. Brain Research Bulletin 67 (4): 310–8. (October 2005). doi:10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID 16182939.
- ^ “A Gut Feeling about GABA: Focus on GABA(B) Receptors”. Frontiers in Pharmacology 1: 124. (2010). doi:10.3389/fphar.2010.00124. PMC 3153004. PMID 21833169.
- ^ “3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insensitive GABA B sites in rat brain”. Nature 290 (5802): 149–52. (March 1981). Bibcode: 1981Natur.290..149H. doi:10.1038/290149a0. PMID 6259535.
- ^ Rang and Dale's Pharmacology (8th ed.). Elsevier, Churchill Livingstone. (2016). pp. 462. ISBN 978-0-7020-5362-7. OCLC 903234097
- ^ “Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (9): 5485–90. (April 2003). Bibcode: 2003PNAS..100.5485D. doi:10.1073/pnas.0830111100. PMC 154371. PMID 12692303.
- ^ “Ethanol potentiation of GABAergic synaptic transmission may be self-limiting: role of presynaptic GABA(B) receptors”. The Journal of Neuroscience 24 (47): 10679–86. (November 2004). doi:10.1523/JNEUROSCI.1768-04.2004. PMC 6730127. PMID 15564584.
- ^ “Drosophila GABA(B) receptors are involved in behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB)”. European Journal of Pharmacology 519 (3): 246–52. (September 2005). doi:10.1016/j.ejphar.2005.07.016. PMID 16129424.
- ^ “Drosophila model for in vivo pharmacological analgesia research”. European Journal of Pharmacology 491 (2–3): 207–8. (May 2004). doi:10.1016/j.ejphar.2004.03.030. PMID 15140638.
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- ^ “7. Neurotransmitter Receptors and Their Effects”. Neuroscience (Second ed.). Sinauer Associates, Inc. (2001)
- ^ a b “Expression cloning of GABA(B) receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors”. Nature 386 (6622): 239–46. (March 1997). Bibcode: 1997Natur.386..239K. doi:10.1038/386239a0. PMID 9069281.
- ^ “Molecular mechanisms of metabotropic GABAB receptor function”. Science Advances 7 (22): eabg3362. (May 2021). Bibcode: 2021SciA....7.3362S. doi:10.1126/sciadv.abg3362. PMC 8163086. PMID 34049877.
- ^ “Structural basis of the activation of a metabotropic GABA receptor”. Nature 584 (7820): 298–303. (August 2020). Bibcode: 2020Natur.584..298S. doi:10.1038/s41586-020-2408-4. PMC 8020835. PMID 32555460.
- ^ “Structures of metabotropic GABAB receptor”. Nature 584 (7820): 310–314. (June 2020). Bibcode: 2020Natur.584..310P. doi:10.1038/s41586-020-2469-4. PMC 7429364. PMID 32580208.
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- ^ “B receptor in an inactive state”. Nature 584 (7820): 304–309. (June 2020). doi:10.1038/s41586-020-2452-0. PMC 7725281. PMID 32581365.
- ^ “Structural Basis for Activation of the Heterodimeric GABAB Receptor”. Journal of Molecular Biology 432 (22): 5966–5984. (November 2020). doi:10.1016/j.jmb.2020.09.023. PMID 33058878.
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- ^ “Positive allosteric modulation of native and recombinant gamma-aminobutyric acid(B) receptors by 2,6-Di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501”. Molecular Pharmacology 60 (5): 963–71. (November 2001). doi:10.1124/mol.60.5.963. PMID 11641424.
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- ^ “N,N'-Dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine (GS39783) and structurally related compounds: novel allosteric enhancers of gamma-aminobutyric acidB receptor function”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307 (1): 322–30. (October 2003). doi:10.1124/jpet.103.053074. PMID 12954816.
- ^ “Homotaurine: a GABAB antagonist in guinea-pig ileum”. British Journal of Pharmacology 79 (4): 855–62. (August 1983). doi:10.1111/j.1476-5381.1983.tb10529.x. PMC 2044932. PMID 6652358.
- ^ “Interactions of ginsenosides with ligand-bindings of GABA(A) and GABA(B) receptors”. General Pharmacology 25 (1): 193–9. (January 1994). doi:10.1016/0306-3623(94)90032-9. PMID 8026706.
- ^ “SGS742: the first GABA(B) receptor antagonist in clinical trials”. Biochemical Pharmacology 68 (8): 1479–87. (October 2004). doi:10.1016/j.bcp.2004.07.030. PMID 15451390.
- ^ “SGS-742 Novartis”. Current Opinion in Investigational Drugs 6 (1): 108–13. (January 2005). PMID 15675610.