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プレトマニド

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
プレトマニド
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Dovprela
Drugs.com monograph
MedlinePlus a619056
ライセンス US Daily Med:リンク
法的規制
識別
CAS番号
 187235-37-6
ATCコード J04AK08 (WHO)
PubChem CID: 456199
DrugBank DB05154
ChemSpider 401693 チェック
UNII 2XOI31YC4N チェック
KEGG D10722  チェック
ChEMBL CHEMBL227875 チェック
別名 PA-824
化学的データ
化学式C14H12F3N3O5
分子量359.26 g·mol−1
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プレトマニド（英：Pretomanid）は肺に侵襲する多剤耐性結核の治療に用いられる抗生物質である[4][5]。一般的に、ベダキリンやリネゾリドと併用される[4]。経口投与される[4]。

最も一般的な副作用は、末梢神経障害、にきび、嘔吐、頭痛、低血糖症、下痢、肝炎などである[4]。ニトロイミダゾール系の薬物である[6]。

プレトマニドは米国では2019年8月に医療用として承認され[4][7]、欧州連合では2020年7月に承認された[1] 。プレトマニドはTB Allianceによって開発された[8][4][9]。アメリカ食品医薬品局（FDA）はfirst-in-class medicationとみなしている[10]。WHO必須医薬品モデル・リストに記載されている[11]。

使用

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プレトマニドは成人において肺の広範囲にわたる薬剤耐性、または治療にintoleranもしくはnonresponsiveの多剤耐性結核の治療にベダキリンおよびリネゾリドとの併用で適応がある[1][3]。

作用機序

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Pretomanid is activated in the mycobacterium by deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn), an enzyme which uses dihydro-F420 (reduced form), into nitric oxide and a highly reactive metabolite. This metabolite attacks the synthesis enzyme DprE2, which is important for the synthesis of cell wall arabinogalactan, to which mycolic acid would be attached. This mechanism is shared with delamanid. Clinical isolates resistant to this drug tend to have mutations in the biosynthetic pathway for Coenzyme F420.[12]

歴史

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この化合物の開発が開始されたのは結核の薬剤耐性株に有効な新しい抗菌薬の開発が急がれたためである。また、現在の抗結核薬は、主に複製や代謝活性のある細菌に対して有効であるため、結核患者にしばしば見られるような持続感染または潜伏感染に有効な薬剤が必要とされている[13]。

発見と前臨床開発

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プレトマニドは2000年に初めてPathoGenesis（現在はNovartisの子会社）によって合成され、抗結核作用が試験された100種類のニトロイミダゾピラン誘導体の中から同定された[14] 。重要なことは、プレトマニドが嫌気性条件下で分離される静菌結核菌に対して作用し、既存薬メトロニダゾールに同等の抗菌作用を持つことである。プレトマニドが抗菌作用を示すには、マイコバクテリウムによる代謝活性化が必要である。プレトマニドは一連の物質の中で培養された結核菌に対しては最も強力な化合物ではなかったが、感染マウスに経口投与したところ、最も作用が強かった。経口投与されたプレトマニドはマウスとモルモットにおいて、安全耐容量で28日間まで結核に対して有効であった[13]。

社会と文化

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法的位置づけ

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アメリカ食品医薬品局（FDA）は、プレトマニドをベダキリンおよびリネゾリドとの併用でのみ、広範囲薬剤耐性、治療にintolerant またはnonresponsiveの多剤耐性肺結核の成人の限定された特定の集団の治療薬として承認した[4][7]。プレトマニドは抗菌薬及び抗真菌薬に関するlimited population pathway (LPAD pathway)の下で承認された[4]。プレトマニドは、40年以上にわたってFDAから承認を受けた3番目の結核治療薬である[4][9]。

The FDA granted pretomanid priority review and orphan drug designations.[4] The FDA granted The Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance) the approval of pretomanid and a tropical disease priority review voucher.[4]

名称

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Pretomanid is the international nonproprietary name, the generic name, and the nonproprietary name.[15][16] Pretomanid is referred to as "Pa" in regimen abbreviations, such as BPaL. The "preto" part of the compound's name honors Pretoria, South Africa, the home of a TB Alliance clinical development office where much of the drug's development took place, while the "-manid" stem designates compounds with similar chemical structures. This class of drug is variously referred to as nitroimidazoles or nitroimidazooxazines.

脚注

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  1. ^ a b c “Dovprela (previously Pretomanid FGK) EPAR”. European Medicines Agency (EMA) (24 March 2020). 25 September 2020閲覧。 Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  2. ^ “Dovprela Product information”. Union Register of medicinal products. 3 March 2023閲覧。
  3. ^ a b “Pretomanid tablet”. DailyMed (15 September 2019). 25 September 2020閲覧。
  4. ^ a b c d e f g h i j "FDA approves new drug for treatment-resistant forms of tuberculosis that affects the lungs". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 14 August 2019. 2019年8月28日閲覧。  この記述には、アメリカ合衆国内でパブリックドメインとなっている記述を含む。
  5. ^ “Drug Trials Snapshots: Pretomanid”. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (14 August 2019). 17 March 2020閲覧。
  6. ^ “Our Pipeline”. TB Alliance (19 July 2015). 18 April 2019閲覧。
  7. ^ a b “Drug Approval Package: Pretomanid”. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (12 September 2019). 25 September 2020閲覧。
  8. ^ “TB Medicine Pretomanid Enters Regulatory Review Process in the United States”. TB Alliance (8 March 2019). 18 April 2019閲覧。
  9. ^ Abutaleb, Yasmeen (14 August 2019). “New antibiotic approved for drug-resistant tuberculosis”. The Washington Post. https://www.washingtonpost.com/health/new-antibiotic-approved-for-drug-resistant-tuberculosis/2019/08/14/559d069a-bde6-11e9-9b73-fd3c65ef8f9c_story.html 
  10. ^ “New Drug Therapy Approvals 2019”. U.S. Food and Drug Administration (31 December 2019). 15 September 2020閲覧。
  11. ^ The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. (2023). hdl:10665/371090. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02 
  12. ^ “DprE2 is a molecular target of the anti-tubercular nitroimidazole compounds pretomanid and delamanid”. Nature Communications 14 (1): 3828. (June 2023). Bibcode: 2023NatCo..14.3828A. doi:10.1038/s41467-023-39300-z. PMC 10307805. PMID 37380634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10307805/. 
  13. ^ a b “Preclinical testing of the nitroimidazopyran PA-824 for activity against Mycobacterium tuberculosis in a series of in vitro and in vivo models”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49 (6): 2294–2301. (June 2005). doi:10.1128/AAC.49.6.2294-2301.2005. PMC 1140539. PMID 15917524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1140539/. 
  14. ^ “A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis”. Nature 405 (6789): 962–966. (June 2000). Bibcode: 2000Natur.405..962S. doi:10.1038/35016103. PMID 10879539. 
  15. ^ “International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 72”. WHO Drug Information 28 (3). (2014). hdl:10665/331112. 
  16. ^ “PA-824 has a New Generic Name: Pretomanid”. TB Alliance (20 October 2014). 18 April 2019閲覧。
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