コビシスタット

IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate;
臨床データ
販売名	Tybost
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a616029
ライセンス	EMA:リンク、US Daily Med:リンク
法的規制	US: ℞-only ;
データベースID
CAS番号;	1004316-88-4
ATCコード	V03AX03 (WHO)
PubChem	CID: 25151504
IUPHAR/BPS（英語版）	7535
DrugBank	DB09065
ChemSpider	25084912
UNII	LW2E03M5PG
KEGG	D09881
ChEBI	CHEBI:72291
ChEMBL	CHEMBL2095208
別名	GS-9350
化学的データ
化学式	C40H53N7O5S2
分子量	776.03 g·mol−1
	SMILES CC(C)c1nc(cs1)CN(C)C(=O)NC(CCN2CCOCC2)C(=O)NC(CCC(Cc3ccccc3)NC(=O)OCc4cncs4)Cc5ccccc5;
	InChI InChI=1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51-21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-31-12-8-5-9-13-31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1 ; Key:ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N ;
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コビシスタット（Cobicistat）は、ヒト免疫不全ウイルス感染症（HIV/AIDS）の治療に使用される薬剤である。

HAARTの一部として承認されているブースターであるリトナビルと同様、重要なCYP3A4サブタイプを含むヒトのCYP3A酵素の阻害剤である。この酵素は、HIVインテグラーゼ阻害剤であるエルビテグラビルなどの他のHIV治療薬を代謝分解するものである。コビシスタットと他のHIV治療薬の併用により、より少ない投与量で治療薬の最高血中濃度を高めることができ、理論的にはそのウイルス抑制効果を高めて副作用を軽減できるとされている。リトナビルと異なりコビシスタット自体には抗HIV活性がない^[1]^[2]。また、腸管トランスポーターを阻害し、アタザナビル、ダルナビル、テノホビルアラフェナミド等のHIV治療薬の全体的な吸収率を向上させる^[3]。

単剤では製剤化されておらず、2剤合剤1種と4剤合剤3種に配合されている。

ダルナビル・コビシスタット^[4]
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシル^[5]
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド^[6]
ダルナビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミド^[7]

化学的特徴

リトナビルの類縁物質で、バリン部位を2-モルホリノエチル基に交換し骨格のヒドロキシ基を除去した構造である^[8]。

発見から開発まで

リトナビルとデスオキシリトナビルをリード化合物とした構造活性相関研究によって開発された。一部のCYP1AおよびCYP2Cと比べCYP3Aアイソザイムファミリーに対して強力かつ選択的な阻害作用を示す（IC₅₀ 0.15 μM）^[9]。構造活性相関を用いて開発されたためCYP3Aとの結合時の構造はよく理解されていないが、CYP3A4とリトナビル類縁体との蛋白質-リガンド相互作用の研究から^[10]、CYP3A4のIle369、Ala370、Met371、Arg105、Ser119がリトナビル類縁体のCYP3A4阻害に重要な役割を持つと明らかになっている^[11]^[12]。

脚注

^ “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 87 (3): 322–9. (March 2010). doi:10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009.
^ Highleyman, L. Elvitegravir "Quad" Single-tablet Regimen Shows Continued HIV Suppression at 48 Weeks. HIV and Hepatitis.com
^ “Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56 (10): 5409–13. (October 2012). doi:10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.
^ “プレジコビックス配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。
^ “スタリビルド配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。
^ “ゲンボイヤ配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。
^ “シムツーザ配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。
^ “Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer”. ACS Medicinal Chemistry Letters 1 (5): 209–13. (August 2010). doi:10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.
^ “Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350)”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (3): 995–9. (February 2014). doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
^ “Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues”. Biochemistry 52 (26): 4474–81. (July 2013). doi:10.1021/bi4005396. PMID 23746300.
^ “Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (43): 18422–7. (October 2010). Bibcode: 2010PNAS..10718422S. doi:10.1073/pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.
^ PDB 3NXU

外部リンク

“Cobicistat”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 2021年9月22日閲覧。

[1] “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 87 (3): 322–9. (March 2010). doi:10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009.

[Highleyman-2] Highleyman, L. Elvitegravir "Quad" Single-tablet Regimen Shows Continued HIV Suppression at 48 Weeks. HIV and Hepatitis.com

[3] “Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56 (10): 5409–13. (October 2012). doi:10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.

[4] “プレジコビックス配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。

[5] “スタリビルド配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。

[6] “ゲンボイヤ配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。

[7] “シムツーザ配合錠添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月22日閲覧。

[8] “Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer”. ACS Medicinal Chemistry Letters 1 (5): 209–13. (August 2010). doi:10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.

[9] “Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350)”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (3): 995–9. (February 2014). doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.

[10] “Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues”. Biochemistry 52 (26): 4474–81. (July 2013). doi:10.1021/bi4005396. PMID 23746300.

[11] “Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (43): 18422–7. (October 2010). Bibcode: 2010PNAS..10718422S. doi:10.1073/pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.

[12] PDB 3NXU

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